Metafora biosystems : un simple test sanguin permet de diagnostiquer la maladie de De Vivo

Le syndrome de déficit en transporteur de glucose de type 1 (Glut1DS), initialement appelée maladie de De Vivo, est une maladie neurologique rare et handicapante résultant du dysfonctionnement du transporteur du glucose Glut1 qui permet l’entrée du glucose dans les cellules gliales. Le cerveau est alors privé d’une partie de la quantité́ de sucre dont il a besoin pour fonctionner correctement, ce qui provoque des crises d’épilepsie, des accès de mouvements anormaux et des retards de développement. L’incidence du syndrome de déficit en Glut1 est estimée à 1 pour 24 000 dans la population générale.

La mise au point du test METAglut1 est l’aboutissement d’une aventure de recherche scientifique et d’innovation médicale qui a démarré avec l’étude des rétrovirus dans les années 80. Marc Sitbon, scientifique qui a débuté sa carrière par une thèse en virologie sur les coronavirus au Gabon, mène alors des travaux de recherche à l’hôpital Cochin sur les enveloppes virales « des grappins leur permettant d’entrer dans les cellules », et en particulier « sur l’enveloppe des rétrovirus, virus qui copient leur ARN en ADN et remodèlent le génome des cellules infectées. Nous voulions identifier le RBD (Receptor-Binding Domain, soit le domaine qui lie le récepteur), de l’enveloppe du HTLV (Human T cell Leukemia/lymphoma Virus), virus à l’origine de leucémies chez l’adulte ». En effet, bien que HTLV ait été très étudié, son récepteur à la surface des cellules restait inconnu.

Installant son équipe à l’Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM, CNRS/Université de Montpellier) à la fin des années 90, Marc Sitbon, Directeur de recherche INSERM détaché au CNRS, et son équipe identifient des homologies entre l’enveloppe du HTLV et celles des rétrovirus de souris et postulent que le récepteur du HTLV est un transporteur de nutriments. Les hypothèses et les expériences se succèdent. « Eureka ! » est prononcé en 2003 par Nicolas Manel, alors étudiant en thèse : le récepteur de HTLV est le transporteur de glucose Glut1. Suite à cette découverte, Naomi Taylor et son équipe, aussi à l’IGMM, décryptent les fonctions de Glut1 à la surface des globules rouges humains, dans lesquels il est particulièrement abondant, et utilisent le RBD du HTLV pour suivre Glut1 à leur surface. Ces deux découvertes scientifiques académiques, toutes deux publiées dans la prestigieuse revue Cell[1],[2], vont connaître un développement applicatif d’envergure.

A la fin des années 2000, le chercheur Vincent Petit termine sa thèse en rétrovirologie à l’Institut Pasteur, rencontre Marc Sitbon et Luc d’Auriol, ex-chercheur CNRS et entrepreneur dans les biotechs. Ensemble, ces trois passionnés d’innovation fondent la medtech Metafora biosystems pour valoriser l’utilisation de RBD comme outils innovants de suivi des transporteurs. Une des premières innovations consistera à détecter la faible présence de Glut1 à la surface des globules rouges des patients Glut1DS, révélatrice de la déficience en Glut1. La start-up incubée à Montpellier et créée en 2011, met au point en 2014 un test sanguin pour quantifier Glut1 à la surface des globules rouges par cytométrie en flux, une technique utilisée en routine dans les laboratoires d’analyse. Ce programme de recherche appliqué suscite rapidement l’intérêt du Professeur Odile Boespflug-Tanguy, neuropédiatre, chef de service à Robert Debré et du Professeur Fanny Mochel, neurologue à la Pitié Salpêtrière. Jusqu’alors, le diagnostic de la maladie de De Vivo repose sur une ponction lombaire complétée par des tests génétiques – une procédure invasive, souvent longue et coûteuse qui limite considérablement l’accès aux soins.

« Nous avons développé un biomarqueur sanguin pour offrir aux patients un diagnostic rapide du syndrome de déficit en Glut1. Un simple échantillon de sang est nécessaire, sans besoin de prélever le patient à jeun. Le résultat est disponible en 48 à 72h grâce aux analyses du laboratoire Cerba Healthcare », explique Vincent Petit, CEO de Metafora biosystems, medtech française tout d’abord implantée au Genopole d’Evry en région parisienne et aujourd’hui au sein de la Pépinière Paris Biotech Santé.

METAglut1 a été validé suite à des tests menés sous la direction du Pr Fanny Mochel auprès d’une cohorte prospective de 549 patients – c’est-à-dire de personnes chez qui la maladie était suspectée – et 87 patients d’une cohorte rétrospective – chez lesquels le diagnostic était avéré ou fortement suspecté.  Les résultats de cette étude clinique multicentrique, ont été publiés en mai 2023 dans la revue Neurology[3].

« Le CNRS s’est impliqué très tôt dans la protection des résultats de l’équipe de Marc Sitbon (dès 2003) », souligne Emmanuelle Le Coz, Chargée d’affaires Transfert & Licensing en Sciences de la vie à CNRS Innovation à l’époque et aujourd’hui Directrice de la Propriété Intellectuelle. Les applications médicales restaient hypothétiques et à prioriser, mais le potentiel de valorisation était palpable et CNRS Innovation n’a pas hésité à investir. « Nous avons travaillé au développement d’une stratégie de grappe de brevets[4],[5] au plus près de la progression des travaux du laboratoire. La métabolomique était encore émergente et CNRS Innovation a choisi de challenger l’équipe de Metafora en ne procédant à la concession des brevets par licences à la start-up qu’au terme de la maturation d’un business plan solide capable d’assurer au CNRS le transfert des résultats issus de l’IGMM vers les patients. » Pari gagné !  Soutien de la BPI, forfait innovation de la Haute Autorité de Santé (HAS) autorisant une prise en charge dérogatoire et temporaire pour faciliter l’accès précoce des patients à des technologies innovantes, financement européen, appui du CNRS innovation, publications…, les succès s’enchaînent pour Metafora depuis 2011.

Au regard du bénéfice attendu pour les patients, la HAS a émis un avis favorable vis-à-vis du remboursement de METAglut1 par les Caisses d’Assurance Maladie. La Caisse Nationale d’Assurance Maladie (CNAM) doit rendre sa décision dans les semaines à venir.

METAglut1, innovation en matière de recherche translationnelle, fruit d’une collaboration publique privée inédite 100 % française, suscite l’intérêt de nombreux laboratoires de recherche et institutions médicales partout dans le monde. La start-up Metafora biosystems, forte d’une équipe de 25 personnes, travaille à la mise au point d’autres produits. Pour la santé de tous.

[1] Montel-Hagen A, Kinet S, Manel N, Mongellaz C, Prohaska R, Battini JL, Delaunay J, Sitbon M, Taylor N. Erythrocyte Glut1 triggers dehydroascorbic acid uptake in mammals unable to synthesize vitamin C. Cell. 2008 Mar 21;132(6):1039-48. doi: 10.1016/j.cell.2008.01.042. PMID: 18358815.

[2] Manel N, Kim FJ, Kinet S, Taylor N, Sitbon M, Battini JL. The ubiquitous glucose transporter GLUT-1 is a receptor for HTLV. Cell. 2003 Nov 14;115(4):449-59. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00881-x. PMID: 14622599.

[3] Mochel F, Gras D, Luton MP, Nizou M, Giovannini D, Delattre C, Aubart M, Barth M, De Saint-Martin A, Doummar D, Essid N, Garros A, Le Camus CH, Hoebeke C, The Tich SN, Perivier M, Rivera S, Rolland A, Roubertie A, Sarret C, Sevin C, Ville D, Sitbon M, Costa JM, Pons R, Garcia-Cazorla A, Vuillaumier S, Petit V, Boespflug-Tanguy O, De Vivo DC; MetaGlut1 Study Group. Prospective Multicenter Validation of a Simple Blood Test for the Diagnosis of Glut1 Deficiency Syndrome. Neurology. 2023 Jun 6;100(23):e2360-e2373. doi: 10.1212/WNL.0000000000207296. Epub 2023 Apr 19. PMID: 37076312; PMCID: PMC10256121.

[4] US8945583B2. GLUT-1 as a receptor for HTLV envelopes and its uses

[5] WO2010079208A1. Nouveaux ligands de liaison de récepteur, et leur utilisation dans la détection de cellules ayant un intérêt biologique